01 Apr Malattia di Charcot-Marie-Tooth conoscerla per evitare diagnosi errate
di Filippo Maria Santorelli*
Per neuropatia si intende un qualsiasi processo patologico che colpisca un nervo e ostacoli il passaggio di informazioni dal cervello ai muscoli striati e lisci – portate dalle fibre motorie e vegetative – e dalla periferia (cioè da cute, articolazioni, tendini, muscoli, visceri ecc.) al centro (fibre sensitive).
Le neuropatie possono interessare un solo nervo (mononeuropatie) oppure essere diffuse e coinvolgere le fibre più lunghe, cioè quelle destinate ai segmenti distali degli arti (polineuropatie). Queste ultime possono essere dovute a svariate cause, tra cui quelle genetiche (degenerative o metaboliche), tossiche,carenziali, infiammatorie, infettive ecc.
Le caratteristiche
La malattia di Charcot-Marie-Tooth (d’ora in poi CMT) è una polineuropatiadegenerativa sensitivo-motoria, dovuta all’alterazione di uno dei numerosi geni – alcuni dei quali ancora non noti – che determinano la formazione del nervo.
Si tratta in realtà di una sindrome (ossia di un insieme di malattie) progressiva, che peggiora con il tempo, potendo portare ad esiti completamente diversi tra loro: da insignificanti variazioni nelle capacità motorie, all’atrofia degli arti – che arrivano ad assumere una caratteristica forma assottigliata – con una serie di effetti correlati, da difficoltà di deambulazione e dolori muscolari, fino – in rari casi – alla necessità permanente della carrozzina. La progressione, però, è molto lenta e vi possono essere lunghi periodi di stazionamento.
Sebbene possa rivelarsi anche in età adulta, la CMT esordisce di solito prima dei 20 anni e può manifestarsi in forme più o meno invalidanti. La frequenza – probabilmente sottostimata – è di un caso ogni 2.500 persone. La gravità è variabile non solo tra famiglie differenti, ma anche all’interno di una stessa famiglia: si riscontrano infatti casi lievissimi, in cui l’unica alterazione è il piede cavo e casi (rari), in cui la capacità di camminare è persa o molto ridotta.
Trasmissione e forme
Sono noti quasi trenta geni malattia, ma molti sono ancora da scoprire. La trasmissione avviene più spesso con modalità autosomica dominante (basta cioè ereditare una copia alterata del gene da uno dei genitori per manifestare la malattia), ma sono note anche alcune forme a trasmissione autosomica recessiva (i genitori sono portatori sani e ciascuno dei figli ha il 25% di probabilità di essere affetto) o legate al cromosoma X (le donne sono colpite in forma lieve e ciascuno dei loro figli maschi ha il 50% di probabilità di ereditare la malattia, che manifesterà però in forma più grave). Questi di seguito sono i maggiori sottotipi:
– Tipo 1: sono le forme demielinizzanti, in cui la guaina che riveste il nervo, detta mielina, si consuma lentamente, alterando la conduzione nervosa. Infatti, nell’elettromiografia (EMG), la velocità di conduzione motoria (VCM) è inferiore a 38 metri/sec.
L’ereditarietà autosomica è dominante (maggioranza dei casi) o recessiva o legata al sesso. Tra queste forme, si riconoscono la CMT1A, che è la più frequente (80% dei casi di CMT) e il cui difetto genetico è sul cromosoma 17. In questo caso avviene una duplicazione del gene PMP22 (della proteina mielinica periferica); la CMT1B, ove il difetto è dato da una mutazione del gene della PO situato sul cromosoma 1, anch’esso addetto alla mielina; l’HNPP, neuropatia ereditaria con predisposizione alle paralisi da compressione, ciò che significa avere una predisposizione all’addormentamento degli arti in certe posizioni. Qui, nella maggioranza dei casi, invece di una duplicazione c’è una delezione (assenza) dello stesso gene PMP22; la CMTX, con una mutazione del gene della connessina 32, differenziata più che altro per il tipo di ereditarietà, legato al cromosoma X. Si trova anche raramente come forma assonale.
– Tipo 2: sono le forme assonali, in cui viene compromesso il “core” del nervo, cioè l’assone. La VCM è uguale o maggiore a 38 metri/sec. Se ne distinguono anche qui diverse forme.
– La sindrome di Dejerine-Sottas (DSS) – che può essere dovuta a mutazione di almeno cinque geni – è considerata la variante più severa delle diverse forme demielinizzanti, dominanti o recessive, sia perché la VCM è molto bassa (inferiore o uguale a 12 metr/sec.), sia perché l’esordio avviene entro i primi due anni di vita, sia perché vi sono deficit motòri gravi, spesso estesi anche prossimalmente, nonché con atassia e malformazioni scheletriche gravi (piede cavo e scoliosi).
Gli esordi
L’inizio della CMT avviene per lo più in maniera lenta e spesso i primi sintomi vengono riferiti a cause non neurologiche, guardando cioè in prevalenza all’indebolimento dei muscoli, che consegue alla degenerazione delle fibre nervose motorie. Solo in pochi casi la malattia colpisce abbastanza rapidamente la muscolatura dei piedi e delle gambe, per poi rimanere stazionaria per qualche decennio.
I primi sintomi sono: inciampo sull’avampiede o per piccoli gradini (più frequente a piedi nudi), distorsioni di caviglia, goffaggine nel camminare, crampi ai polpacci. Spesso il paziente migliora spontaneamente il cammino, utilizzando scarpe con il tacco e facendo rialzare dal calzolaio la parte laterale della suola, ove si consuma di più. Con il passare del tempo, l’indebolimento della flessione dorsale dei piedi si accentua e il paziente è costretto a sollevare le ginocchia più del normale, per evitare di inciampare con la punta dei piedi: questo cammino – che ricorda quello del cavallo – è detto deambulazione “steppante” o equina, ed è piuttosto stancante.
Raramente la malattia si diffonde ai muscoli delle cosce, con conseguente scarso controllo del ginocchio e cadute, che possono portare alla decisione di utilizzare la carrozzina. Per quanto poi riguarda le mani, l’inizio dei sintomi è più tardivo e spesso l’indebolimento è talmente lieve che non determina un deficit funzionale. I disturbi più frequentemente lamentati sono difficoltà ad abbottonarsi e a sbottonarsi, a usare chiusure lampo, a cucire, a scrivere calcando, a girare la chiave, a svitare tappi e coperchi di barattoli. Questi problemi si accentuano con il freddo, che comporta anche una sensazione molesta alle gambe, un peggioramento dell’equilibrio e della sensibilità fine.
Il dolore non è frequente e, a parte i crampi, non è dovuto alla neuropatia, ma alle sue conseguenze sull’apparato osteoarticolare (deformità dei piedi e delle ginocchia, artrosi, esiti di traumatismi).
Sebbene dopo i 50 anni di età si verifichi un lento peggioramento, nella maggior parte dei casi ladisabilità non è grave; inoltre, la durata della vita non è ridotta a causa della malattia.
L’indebolimento dei muscoli si accompagna al loro assottigliamento (atrofia muscolare). Una deformità tipica, ma non esclusiva della CMT, è il già citato piede cavo, presente nella maggioranza dei casi. Nel 10% dei casi vi è cifoscoliosi.
Esistono infine forme rarissime in cui si indeboliscono anche i muscoli respiratori e quelli della fonazione, con paralisi delle corde vocali, come pure forme in cui sono compromessi altri organi e apparati (specie l’orecchio, con sordità neurosensoriale e l’occhio con atrofia ottica).
Certamente la ricerca dovrà percorrere ancora molta strada per avere un quadro completo e certo delle caratteristiche sintomatologiche della CMT, ma in ogni caso si può dire che essa solo di rado comprometta totalmente l’autonomia della persona e solo in poche situazioni presenti una disabilità grave, tanto da costringere all’uso della carrozzina.
Esami e diagnosi
A seguito di una diagnosi di sospetta CMT, in genere si procede all’esame elettrofisiologico che permette di misurare la VCM – rallentata, come detto, nelle forme demielinizzanti – e l’ampiezza del potenziale composto motorio e sensitivo (ridotta in tutte le forme), fornendo quindi le indicazioni per le indagini genetiche.
Segue il test genetico, con lo studio del DNA, dopo un semplice prelievo del sangue.
La biopsia del nervo dovrebbe essere sempre l’ultima indagine, da considerarsi solo in casi particolari e quando gli esami precedenti non abbiano identificato alcuna delle forme di CMT rilevabili con i test a disposizione.
E tuttavia, la malattia può essere dovuta all’alterazione di tanti geni la cui lista è destinata ad allungarsi nel tempo. Fra qualche anno è probabile che le varie forme di CMT saranno classificate in base al gene e alla mutazione, anziché in base alla VCM e all’ereditarietà. Non essendo quindi stati ancora individuati molti difetti genetici, il risultato del test potrebbe solo escludere parte delle forme, senza però arrivare alla diagnosi effettiva. Identificare le basi genetiche permette comunque al malato di pianificare il proprio futuro, decidendo ad esempio per un’interruzione di gravidanza con maggiore consapevolezza e gestendo meglio il trattamento riabilitativo.
Va detto per altro che quasi tutti i casi gravi noti sono figli di persone che, al momento del concepimento, non avevano ancora manifestato alcun sintomo (per il fenomeno dell’anticipazione) oppure erano portatori sani (forme recessive).
Ricerche e trattamenti
Non esistono ancora cure per la CMT e anzi molti farmaci sembrerebbero dannosi al sistema nervoso. Uno studio sperimentale con acido ascorbico (vitamina C) ha mostrato buona tolleranza, ma nessuna differenza rilevante tra i gruppi valutati, né in termini di velocità di conduzione, né di forza muscolare, tempo di marcia o qualità della vita.
In realtà si ipotizzava un effetto migliore, pensando alla capacità dell’acido ascorbico di condurre all’inibizione del gene della PMP22 e dunque a una riparazione della guaina mielinica che circonda il nervo. Ciò nonostante, la dose di acido ascorbico a 3 grammi al giorno ha avuto un minimo effetto sui sintomi motori e sensitivi dei pazienti per cui è possibile che nuovi trial di maggiore durata partano nel prossimo futuro. Va in ogni caso ricordato che la vitamina C non dev’essere assunta senza controllo medico, perché, pur essendo considerata innocua, è una medicina e può, in forte quantità, avere effetti tossici, particolarmente nei bambini e nelle donne in gravidanza.
Al momento, quindi, i pazienti possono convivere meglio con la CMT, grazie alla riabilitazione che ha dato ottimi risultati. Anche in questo campo, per altro, le conoscenze sono insufficienti a individuare percorsi mirati e utili a impedire l’eventuale progressione del male ed è necessaria una maggiore ricerca clinica. È importante, ad esempio, non sottovalutare i problemi legati all’equilibrio ed evitare di cadere perché lunghi periodi di immobilizzazione possono essere deleteri per i pazienti.
*Unità Operativa di Neurogenetica, Istituto di Neuropsichiatria Infantile (INPE), IRCCS Fondazione Stella Maris, Calambrone (Pisa). Componente dal 2006 della Commissione Medico-Scientifica UILDM, di cui è vicepresidente.
Per ulteriori dettagli:
Segreteria Nazionale UILDM
Via Vergerio n.19/2, Padova – Tel. 049/8021001 – 757361 – Fax 049/757033
direzionenazionale@uildm.it
Data ultimo aggiornamento: 30 agosto
http://www.uildm.org/scienza-e-medicina/schede-di-malattie/la-malattia-di-charcot-marie-tooth-2/
Chiama Ora